文章研究了小RNA激活CDH13表达如何克服慢性髓性白血病（CML）中BCR-ABL1独立的伊马替尼耐药性，并探讨其潜在的信号通路机制。研究提出了基于saRNA（small activating RNA）激活CDH13表达作为一种新的治疗策略，以克服CML中BCR-ABL1独立的伊马替尼耐药性。
锘海生命科学为RNA的递送提供LNP载体
背景知识
慢性髓性白血病（CML）：由骨髓造血干细胞克隆性增殖引起的癌症，约15%的人类白血病属于CML。
伊马替尼：一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是CML的一线治疗药物。然而，患者最终会对伊马替尼产生耐药性，分为BCR-ABL1依赖性和BCR-ABL1独立性耐药。
CDH13（T-cadherin）：位于16q24.2染色体上，是cadherin家族的非典型成员，与多种癌症的临床病理特征和预后密切相关。CDH13在多种癌症中表达较低，与其启动子的甲基化水平密切相关。
图1. CDH13-saRNAs（C2, C3）抑制CML细胞的生长
研究方法
saRNA设计：通过DSIR在线工具设计针对CDH13启动子区域的saRNA，筛选出C2和C3两种saRNA，它们能有效提高CDH13的mRNA和蛋白表达。
细胞模型：使用K562、KCL22、KU812和NB4等CML细胞系，并通过逐渐增加伊马替尼浓度培养出耐药细胞系K562-IMR和KCL22-IMR。
动物模型：建立BCR-ABL1独立的伊马替尼耐药CML异种移植小鼠模型，通过尾静脉注射K562-IMR/luciferase细胞，并用LNP-saRNA进行治疗。
实验方法：包括qPCR、Western blotting、MTT实验、软琼脂克隆形成实验、流式细胞术和体内成像等。
图2. CDH13-saRNA在BCR-ABL1非依赖性伊马替尼耐药中的作用机制
关键结论
CDH13表达异常：通过分析TCGA、TARGET、GTEx数据库发现CDH13在多种癌症中表达下调，且其启动子区域的高甲基化可能是导致表达降低的原因。
saRNA激活CDH13表达：设计的saRNA（C2和C3）能显著提高CML细胞中CDH13的mRNA和蛋白表达水平。
抑制CML细胞生长：saRNA（C2和C3）显著抑制CML细胞的活力和克隆形成能力，并与伊马替尼协同抑制CML细胞生长。
克服耐药性机制：激活CDH13表达通过抑制NF-κB信号通路促进耐药CML细胞凋亡，从而克服BCR-ABL1独立的伊马替尼耐药性。
体内实验验证：LNP-saRNA（C3）在小鼠模型中能显著抑制K562-IMR细胞的生长，延长小鼠生存时间。
小结
文章提出了一种新的治疗策略，即通过saRNA技术激活CDH13表达来克服CML中BCR-ABL1独立的伊马替尼耐药性。此方法不仅为CML的治疗提供了新的思路，也为其他因肿瘤抑制基因低表达导致的疾病提供了潜在的治疗方向。
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参考文献：
[1].Su R, Wen Z, Zhan X, Long Y, Wang X, Li C, Su Y, Fei J. Small RNA activation of CDH13 expression overcome BCR-ABL1-independent imatinib-resistance and their signaling pathway studies in chronic myeloid leukemia. Cell Death Dis. 2024 Aug 23;15(8):615. doi: 10.1038/s41419-024-07006-9. PMID: 39179585; PMCID: PMC11343752.
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