深圳理工大学叶克强教授联合空军军医大学武胜昔教授/项捷研究员团队在《Neuron》期刊发表了一项关于帕金森病/阿尔兹海默症全新发病机制的研究。该研究通过构建全新的肠道四环素诱导帕金森病/阿尔兹海默症小鼠模型，详细描述了肠道源性α-突触核蛋白或Tau蛋白自发性聚集并播散至脑内的过程。该研究中，研究者通过SHIELD方法透明了小鼠结肠，随后通过锘海LS18平铺光片显微镜进行了整体成像，从而发现α-突触核蛋白或Tau蛋白聚集丝沿着肠神经丛表达，进而证明了肠道神经系统诱导表达α-突触核蛋白或Tau蛋白小鼠模型构建成功。随后，研究者通过免疫荧光和行为学实验验证发现肠源性的α-突触核蛋白或Tau蛋白可自发聚集，并通过迷走神经传播至脑内迷走神经背核、孤束核等脑区中，从而导致神经元死亡、肠道功能紊乱以及运动和认知功能障碍。

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图1. 0、2和10月龄的SYN103^{+/ -}，TAU368^{+/ -}和双表达的小鼠结肠切片中RFP信号与诱导表达的α-Syn N103或Tau N368共定位

图2. 四环素处理8周后，诱导表达的α-Syn和Tau在肠神经元中以时间依赖性的方式聚集，并从0个月开始出现GI功能障碍

图3. α-Syn N103和Tau N368在SYN103^{+/ -}、TAU368^{+/ -}和双表达小鼠中的脑内分布及定量分析

图4. α-Syn和Tau蛋白聚集体在SYN103^{+/ -}、TAU368^{+/ -}和双表达小鼠中的脑内分布及定量分析

图5. 免疫染色证实迷走神经切除术2月后脑区α-Syn N103和Tau N368减少

图6. 注射提取的聚集原纤维至SNCA-KO或MAPT-KO小鼠后，聚集物主要出现于肠道注射部位，少量出现于脑区

图7. α-Syn和Tau蛋白聚集体在SYN103^{+/ -}、TAU368^{+/ -}和双表达小鼠的运动和认知行为测试

图8. 使用¹⁸F-F0502B对肠道和大脑中的α-Syn进行可视化和定量分析

文献链接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.08.003

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小鼠小肠

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C57整鼠

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