2023年3月6日，同济大学医学院附属同济医院栾冰教授团队在《Nature Metabolism》杂志上发表题为“Thermogenic adipocyte-derived Zinc promotes sympathetic innervation in male mice”的研究成果。该研究发现了初级锌离子(Zn)是一种产热脂肪细胞分泌的因子，可以促进小鼠脂肪组织交感神经支配和产热。该研究确定了产热脂肪细胞和交感神经元相互调节的正反馈机制，这种机制对于适应性产热很重要，为治疗肥胖提供了潜在靶点和新思路。
适应性产热是棕色脂肪组织（brown adipose tissue, BAT）和米色脂肪细胞（beige adipocytes）在寒冷暴露和运动等外界刺激下产生的热量。由于其巨大的能量消耗能力，适应性产热已成为对抗全球肥胖及其相关疾病（如2型糖尿病和胰岛素抵抗）的一种策略。产热脂肪组织富含交感神经，交感神经释放儿茶酚胺刺激线粒体解偶联蛋白1 （UCP1）的表达和产热，同时棕色和米色脂肪细胞也通过分泌因子调节交感神经支配。
在本文中，研究人员首先将白喉毒素受体(DTR)小鼠与表达UCP1-Cre的小鼠交配，产生了Ucp1-DTR小鼠，然后对小鼠脂肪组织进行透明化处理并结合酪氨酸羟化酶（TH）免疫染色标记交感神经，最后使用锘海LS18平铺光片显微镜进行3D成像。结果发现，冷诱导条件下，使用白喉毒素（DT）清除脂肪组织中的UCP1阳性产热脂肪细胞后，交感神经对脂肪组织的支配程度大幅下降，这表明产热细胞能够促进交感神经轴突生长（原文Fig.1b & 1d）。通过注射β3肾上腺素能受体拮抗剂L748337也观察到了此现象（原文Extended Fig.1e & 1g）。
原文Fig.1b & 1d 4℃下分别注射DT和L748337的Ucp1-DTR小鼠ScWAT中TH阳性交感神经染色结果
原文Extended Fig.1e & 1g 4℃下分别注射DT和L748337的Ucp1-DTR小鼠BAT中TH阳性交感神经染色结果
进一步，研究人员给予小鼠腹腔内注射Zn时，scWAT和BAT中的交感神经支配增加。相反地，在scWAT和BAT中局部注射Zn螯合剂TPEN则会导致scWAT和BAT中的交感神经支配降低（原文Fig. 2c & 2e，原文Extended Fig. 2b & 2c）。使用锘海LS18平铺光片显微镜(点此了解详情）的3D成像结果清楚地表明锌可促进交感神经支配。
原文Fig. 2c & 2e 分别注射Zn以及Zn螯合剂TPEN的小鼠scWAT中TH阳性交感神经染色结果
原文Extended Fig. 2b & 2c 分别注射Zn以及Zn螯合剂TPEN的小鼠BAT中TH阳性交感神经染色结果
最后，研究人员通过对普通饮食（RD）喂养和高脂饮食（HFD）喂养小鼠的相关实验中，观察到HFD小鼠BAT和scWAT中的交感神经支配（原文Fig. 4a（图左）& Extended Fig. 4a）和Zn水平下调，更为重要的是研究人员在肥胖中确定了锌伴侣蛋白金属硫蛋白-2（MT2）的表达上调，该蛋白通过锌离子螯合作用减少了产热脂肪细胞的锌分泌，抑制了交感神经的活性最终导致能量消耗减少。
原文Fig. 4a（图左）& Extended Fig. 4a（图右）普通饮食（RD）喂养和高脂饮食（HFD）喂养的C57BL/6小鼠scWAT和BAT中TH阳性交感神经染色结果
